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Die 4400 Rückkehrer, die in die Zukunft entführt worden sind, stehen vor neuen Problemen: Richard und Lily müssen damit zurechtkommen, dass ihre Tochter Isabelle plötzlich um 20 Jahre gealtert ist. Tom und Diana entdecken unterdessen eine neue radikale Organisation: die Nova-Gruppe hat offenbar auch Verbindungen zu Shawn und dem 4400-Zentrum.