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Während ihr brutaler Ehemann durch einen Reitunfall ans Bett gefesselt ist, genießt Lucrezia die Affäre mit Paolo. Auch Cesare stürzt sich in die Affäre mit Ursula Bonadeo. Allerdings ahnt sie nicht, dass er ihren Mann in einem Duell getötet hat. Da es dem Borgia-Gegner Della Rovere offenbar gelungen ist, den französischen König für den Kampf gegen Rom zu gewinnen, bemüht sich Papst Alexander intensiv um ein strategisch wichtiges Bündnis mit Neapel. Deshalb soll sein jüngster Sohn Joffre die Prinzessin Sancia heiraten. Aber Joffres Bruder Juan droht die Hochzeit zu sabotieren, indem er Sancia verführt …