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Die dritte Staffel präsentiert direkt einen neuen Gegner der Agents. Als S.H.I.E.L.D. erneut einen Menschen mit Superkräften aufspürt, treffen sie auf eine Organisation, die es ebenfalls auf den Inhuman abgesehen hat. Und die Organisation nutzt jedes Mittel, um an ihre Ziele zu gelangen. Fitz leidet noch immer unter dem Verschwinden von Simmons – er will sie um jeden Preis finden und wieder mit ihr zusammen sein…