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Die Erde in einer nahen Zukunft: Nach einem jahrzehntelangen Krieg zwischen Aliens und Menschen, der den ehemals blauen Planeten fast zerstört hat, müssen beide Seiten lernen miteinander zu leben. Der Ex-Soldat Jeb Nolan (Grant Bowler) strandet gemeinsam mit seiner Ziehtochter Irisa (Stephanie Leonidas), einer Irathien, in Defiance. Dort haben Menschen und verschiedene Alien-Rassen auf den Trümmern des ehemaligen St Louis gemeinsam eine Flüchtlingsstadt errichtet. Schnell zeigt sich, dass das Zusammenleben alles andere als einfach ist.