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Während in Neapel die Seuche wütet, ist Kardinal della Rovere nach Rom zurückgekehrt. In der ewigen Stadt kann er sich jedoch seines Lebens nicht sicher sein, Cesare versucht ihn mit harten Bandagen davon zu überzeugen, auf der Seite von Alexander VI. zu arbeiten. Er flieht nach Umbrien, doch das beeindruckt die Borgias wenig … Der Papst vergnügt sich derweil nicht nur mit immer neuen Frauen. Ihm steht auch anderweitig der Sinn nach Veränderung. Alexander VI. will Rom endlich von Armut und Verwahrlosung erlösen. Außerdem will er sich an den Familien seiner untreuen Kardinäle rächen, allen voran die Sforzas. Doch bevor er Pläne schmieden kann, sieht er sich selbst und die Stadt in Gefahr. König Karl von Frankreich zieht gegen Rom – mit der Unterstützung der Sforzas … Lucrezias Geliebter Paolo kehrt in die Stadt zurück, doch ihre verbotene Liebe wird von ihrem Bruder Juan entdeckt – er tötet Paolo.