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Dr. Doofenschmirtz entscheidet sich, zur guten Seite zu wechseln und verwandelt dabei Phineas und Ferb aus Versehen in Babies. Doofenschmirtz erkennt daraufhin, dass er im „gut sein“ kein Talent hat, und wird wieder zum Bösewicht. Phineas und Ferb reisen nach Südamerika, um sich auf die Suche nach einem wertvollen Amulett und Isabelles Mutter zu begeben. Auch Dr. Doofenshmirtz hat ein Auge auf das Amulett geworfen. Er erweckt das böse Mais Koloss Monster zum Leben, das ihm dabei helfen soll, die Welt zu zerstören.