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Als der ehemalige Elitesoldat Chad Jackson in Los Angeles Amok läuft, wird der Fall Riggs und Murtaugh übertragen. Nicht zuletzt, weil Riggs ja selbst bei den Navy Seals war und sich daher vielleicht in die Psyche des Täters versetzen kann. Schon bald stellt sich heraus, dass Jackson wegen seiner Kriegstraumata in einer Spezialklinik für Veteranen behandelt wurde, und zwar von dem dubiosen Dr. Cox, der schon bald darauf ermordet aufgefunden wird. Wie sich herausstellt, hatte Jackson bei Dr. Cox an einer klinischen Studie teilgenommen, bei der ein neues Medikament getestet wurde, das schwerwiegende psychische Nebenwirkungen auslöst und vermutlich auch die Ursache für Jacksons Amoklauf war. Als Riggs und Murtaugh sich bei Gaius Pharmaceuticals, dem Auftraggeber der Studie, einfinden, begegnet ihnen dort auch Chad Jackson – und der hat vor, das riesige Firmengebäude seiner Peiniger in die Luft zu sprengen …